特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品炎性腸病兩個(gè)征求意見(jiàn)稿意見(jiàn)
發(fā)布時(shí)間：
2018-06-04 17:00
來(lái)源：
為進(jìn)一步規(guī)范特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品臨床試驗(yàn)工作，以使臨床研究結(jié)果更具科學(xué)性、可靠性，根據(jù)《中華人民共和國(guó)食品安全法》《特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品注冊(cè)管理辦法》《特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（試行）》等有關(guān)規(guī)定，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局組織起草了《特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品炎性腸病臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》和《特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品糖尿病臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》?，F(xiàn)公開(kāi)征求意見(jiàn)，有關(guān)單位和個(gè)人可在2017年12月31日前，通過(guò)以下方式提出修改意見(jiàn)：
一、通過(guò)信函將意見(jiàn)寄至：北京市西城區(qū)宣武門(mén)西大街26號(hào)院2號(hào)樓國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局特殊食品注冊(cè)管理司（郵編10053），并在信封上注明“特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則征求意見(jiàn)”字樣。
二、通過(guò)電子郵件將意見(jiàn)發(fā)送至：tsszcec@cfda.gov.cn。
附件：1.特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品炎性腸病臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）
2.特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品糖尿病臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）
食品藥品監(jiān)管總局辦公廳
2017年12月13日
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附件1
特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則（炎性腸病全營(yíng)養(yǎng)配方）
使用原則
本指導(dǎo)原則適用于10歲以上炎性腸病中的克羅恩?。–rohn’s disease, CD）和潰瘍性結(jié)腸炎（Ulcerativecolitis, UC）人群患者特定全營(yíng)養(yǎng)配方食品臨床試驗(yàn)，不適用于其他炎性腸病特定全營(yíng)養(yǎng)配方食品臨床試驗(yàn)。
本指導(dǎo)原則主要包括臨床試驗(yàn)的試驗(yàn)?zāi)康摹⑹茉囌哌x擇、退出和終止標(biāo)準(zhǔn)、試驗(yàn)樣品要求、試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)、觀察指標(biāo)、結(jié)果判定、數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)與管理等，為炎性腸病全營(yíng)養(yǎng)配方食品的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施、評(píng)價(jià)提供指導(dǎo)。
本指導(dǎo)原則是炎性腸病全營(yíng)養(yǎng)配方食品臨床試驗(yàn)研究時(shí)需要考慮的一般性原則，供各方參考。
一、試驗(yàn)?zāi)康?/strong>
炎性腸病全營(yíng)養(yǎng)配方食品是為滿足炎性腸病患者對(duì)營(yíng)養(yǎng)素或膳食的特殊需要，專門(mén)加工配制而成的食品。產(chǎn)品配方特點(diǎn)是在相應(yīng)年齡段全營(yíng)養(yǎng)配方食品基礎(chǔ)上，依據(jù)炎性腸病病理生理特點(diǎn)，對(duì)部分營(yíng)養(yǎng)素進(jìn)行適當(dāng)?shù)恼{(diào)整，可以作為單一營(yíng)養(yǎng)來(lái)源滿足炎性腸病患者的營(yíng)養(yǎng)需求。試驗(yàn)?zāi)康闹饕牵?br>
(一)安全性研究
主要識(shí)別產(chǎn)品在使用過(guò)程中是否存在由產(chǎn)品本身及置營(yíng)養(yǎng)管等造成的不良反應(yīng)，以及與產(chǎn)品相關(guān)和（或）可能相關(guān)的其他不良事件或嚴(yán)重不良事件。
(二)營(yíng)養(yǎng)充足性研究
驗(yàn)證產(chǎn)品是否能為炎性腸病患者提供合理、有效的營(yíng)養(yǎng)素，維持良好的代謝狀況及人體所需各種營(yíng)養(yǎng)成分的平衡，改善炎性腸病患者的營(yíng)養(yǎng)狀況。臨床研究重點(diǎn)觀察炎性腸病患者體重、血液學(xué)營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)或機(jī)體成分的改善。
(三)特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果研究
重點(diǎn)觀察疾病活動(dòng)度變化、內(nèi)鏡下腸黏膜表現(xiàn)，對(duì)于兒童患者，還應(yīng)觀察追趕性生長(zhǎng)的效果。
二、受試者選擇
(一)入選標(biāo)準(zhǔn)
炎性腸病全營(yíng)養(yǎng)配方食品對(duì)不同疾病類型、不同疾病時(shí)期炎性腸病患者的作用可能不同。應(yīng)根據(jù)臨床研究目的選擇合適的受試人群。
單一腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)（EEN）對(duì)克羅恩病或潰瘍性結(jié)腸炎患者、成人或青少年患者營(yíng)養(yǎng)改善作用可能不同。當(dāng)前證據(jù)顯示，EEN能夠有效誘導(dǎo)克羅恩病緩解而對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎誘導(dǎo)緩解效果不佳。因此，為更好明確試驗(yàn)用樣品的營(yíng)養(yǎng)作用和特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果，同一臨床研究中應(yīng)盡可能納入相同疾病類型的患者。
1.研究目的是考察炎性腸病全營(yíng)養(yǎng)配方食品改善或維持營(yíng)養(yǎng)狀況、維持疾病緩解的作用，建議受試者的入選標(biāo)準(zhǔn)為：
（1）年齡10歲以上，男女及民族不限。（2）經(jīng)臨床和病理診斷確診為腸腔克羅恩病的患者，或確診為潰瘍性結(jié)腸炎的患者。（3）處于疾病緩解期的克羅恩病患者，同時(shí)滿足以下兩點(diǎn)：克羅恩病疾病活動(dòng)度評(píng)分（CDAI）小于150分；超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）≤3mg/L；處于疾病緩解期的潰瘍性結(jié)腸炎患者，同時(shí)滿足以下兩點(diǎn)：完全無(wú)臨床癥狀；結(jié)腸鏡檢查見(jiàn)黏膜大致正?；驘o(wú)活動(dòng)性炎癥。疾病活動(dòng)度的評(píng)估可以采用其他國(guó)際公認(rèn)的評(píng)分量表和指標(biāo)，如兒童患者參照PCDAI評(píng)分、克羅恩病的Harvey-Bradshaw指數(shù)，潰瘍性結(jié)腸炎的Mayo評(píng)分，糞鈣衛(wèi)蛋白水平等。（4）簽署知情同意書(shū)。
2.研究目的是考察炎性腸病全營(yíng)養(yǎng)配方食品誘導(dǎo)患者疾病緩解的作用，建議受試者的入選標(biāo)準(zhǔn)為：（1）年齡10歲以上，男女及民族不限。（2）經(jīng)臨床和病理診斷確診為腸腔克羅恩病的患者，或確診為潰瘍性結(jié)腸炎的患者。（3）處于疾病活動(dòng)期，同時(shí)滿足以下兩點(diǎn)的克羅恩病患者：CDAI大于等于150分，小于450分；hs-CRP大于3mg/L；根據(jù)Truelove評(píng)分處于輕中度活動(dòng)期的潰瘍性結(jié)腸炎患者。疾病活動(dòng)度的評(píng)估可以采用其他國(guó)際公認(rèn)的評(píng)分量表和指標(biāo)，如兒童患者參照兒童CDAI（PCDAI）評(píng)分、克羅恩病的Harvey-Bradshaw指數(shù)，潰瘍性結(jié)腸炎的Mayo評(píng)分，糞鈣衛(wèi)蛋白水平等。（4）簽署知情同意書(shū)。
(二)排除標(biāo)準(zhǔn)
符合下列任何情形的患者，均排除進(jìn)入試驗(yàn)。（1）不能耐受腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)。（2）急性完全性腸梗阻、或消化道大出血。（3）高流量腸瘺需靜脈補(bǔ)液或腸外營(yíng)養(yǎng)治療。（4）曾因疾病活動(dòng)使用EEN誘導(dǎo)緩解治療無(wú)效或正在使用EEN。（5）急腹癥，或有其他手術(shù)適應(yīng)癥（合并復(fù)雜瘺、纖維性狹窄致腸梗阻等）。（6）最近2月內(nèi)使用過(guò)生物制劑，或正在使用其他可能影響試驗(yàn)效果的營(yíng)養(yǎng)制劑。（7）病變部位內(nèi)鏡檢查不可探及。（8）未簽署知情同意書(shū)。
三、退出和中止標(biāo)準(zhǔn)
(一）退出標(biāo)準(zhǔn)
（1）試驗(yàn)前事件或不良事件（AE）。（2）嚴(yán)重違背研究方案。（3）失訪。（4）受試者或其法律代表人（諸如父母或法律監(jiān)護(hù)人）撤回知情同意書(shū)。（5）研究終止。（6）研究者認(rèn)為受試者未能從研究中獲益；以及繼續(xù)參加研究將導(dǎo)致受試者面臨不可接受的風(fēng)險(xiǎn)。（7）其他需要退出的情形。
(二)中止標(biāo)準(zhǔn)
（1）試驗(yàn)過(guò)程中出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件。（2）試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)方案有重大失誤，難以評(píng)價(jià)研究效應(yīng)。（3）試驗(yàn)中設(shè)計(jì)好的方案，在實(shí)施中發(fā)生了重大偏差，再繼續(xù)下去，難以評(píng)價(jià)研究效果。（4）試驗(yàn)中研究者發(fā)現(xiàn)效果太差，甚至無(wú)效，不具有臨床價(jià)值。（5）申辦者要求中止（如經(jīng)費(fèi)原因、管理原因等）。（6）其他需要中止的情形。
四、試驗(yàn)樣品要求
(一)試驗(yàn)用樣品：擬申請(qǐng)注冊(cè)的炎性腸病全營(yíng)養(yǎng)配方食品。
(二)對(duì)照樣品：已獲批準(zhǔn)注冊(cè)的炎性腸病全營(yíng)養(yǎng)配方食品，或已獲批準(zhǔn)注冊(cè)的全營(yíng)養(yǎng)配方食品或相應(yīng)類別腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)制劑。
五、試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)
(一)試驗(yàn)方法
應(yīng)當(dāng)采用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)，并采用盲法進(jìn)行試驗(yàn)。如采用其他試驗(yàn)設(shè)計(jì)，需提供無(wú)法實(shí)施隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的原因、試驗(yàn)的科學(xué)程度和研究控制條件等依據(jù)。
(二)試驗(yàn)分組
隨機(jī)分配入組，將合格的受試者按1∶1的比例分配到試驗(yàn)組和對(duì)照組。
試驗(yàn)組和對(duì)照組有效例數(shù)原則上不少于100例，且脫失率不高于20%。具體病例數(shù)應(yīng)根據(jù)臨床研究的主要研究終點(diǎn)選擇合適的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行估算。
(三)試驗(yàn)周期
以改善營(yíng)養(yǎng)狀況或誘導(dǎo)疾病緩解作為首要終點(diǎn)時(shí)，試驗(yàn)周期不少于4周；以促進(jìn)黏膜愈合為首要終點(diǎn)時(shí)，試驗(yàn)周期為12周。
(四)給食量和給食途徑
1.改善或維持營(yíng)養(yǎng)狀況，維持疾病緩解：成人總能量25~30kcal/kg.d；兒童和青少年為推薦攝入量110%~120%，蛋白質(zhì)1.0g/kg.d。采用口服或管飼，每日攝入量應(yīng)總能量60%，剩余能量應(yīng)在醫(yī)生或臨床營(yíng)養(yǎng)師指導(dǎo)下攝入，應(yīng)具有可比性。
2.誘導(dǎo)緩解：每日總能量100%由試驗(yàn)樣品提供，成人總能量25~30kcal/kg.d；兒童和青少年為正常推薦攝入量110%~120%，蛋白質(zhì)1.2~1.5g/kg.d；推薦采用管飼。
計(jì)算上述熱卡攝入量時(shí)，如患者BMI小于24kg/m2，使用實(shí)際體重；如患者BMI≥24kg/m2，使用標(biāo)準(zhǔn)體重。
研究期間試驗(yàn)組和對(duì)照組用藥應(yīng)具有可比性。
六、觀察指標(biāo)
(一)安全性指標(biāo)
（1）胃腸道發(fā)生腹脹、腹瀉、惡心、腹痛、嘔吐等癥狀的次數(shù)。（2）發(fā)生感染性并發(fā)癥（吸入性肺炎、腹膜炎、鼻竇炎等）以及導(dǎo)管相關(guān)并發(fā)癥（鼻咽部黏膜損傷、喂養(yǎng)管堵塞等）的次數(shù)。（3）生命體征、血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能等生化指標(biāo)。（4）發(fā)生其他與產(chǎn)品相關(guān)/可能相關(guān)的不良事件或嚴(yán)重不良事件的次數(shù)。
(二)營(yíng)養(yǎng)充足性指標(biāo)
試驗(yàn)前后BMI、體成分、血清白蛋白、前白蛋白和血紅蛋白等檢測(cè)結(jié)果的改變，以及其他國(guó)際公認(rèn)的營(yíng)養(yǎng)學(xué)評(píng)價(jià)指標(biāo)。
(三)特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果指標(biāo)
（1）克羅恩病患者：CDAI或PCDAI、克羅恩病內(nèi)鏡下評(píng)分（SES-CD）、hs-CRP。（2）潰瘍性結(jié)腸炎患者：Mayo評(píng)分、潰瘍性結(jié)腸炎內(nèi)鏡下評(píng)分（UCEIS）。（3）生活質(zhì)量：炎癥性腸病患者生活質(zhì)量評(píng)分（IBDQ評(píng)分）。（4）依從性：MARS scale。
患者生活質(zhì)量和依從性的評(píng)價(jià)可以采用其他國(guó)際公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)。
七、結(jié)果判定
如與已經(jīng)批準(zhǔn)注冊(cè)的全營(yíng)養(yǎng)配方食品對(duì)照，當(dāng)試驗(yàn)樣品滿足安全性、營(yíng)養(yǎng)充足性和特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果均不劣于全營(yíng)養(yǎng)配方食品，且營(yíng)養(yǎng)充足性或特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果至少有一項(xiàng)指標(biāo)優(yōu)于全營(yíng)養(yǎng)配方食品時(shí)，考慮此產(chǎn)品可作為炎性腸病全營(yíng)養(yǎng)配方食品。
如與已經(jīng)批準(zhǔn)注冊(cè)的炎性腸病全營(yíng)養(yǎng)配方食品對(duì)照，當(dāng)試驗(yàn)用樣品滿足安全性、營(yíng)養(yǎng)充足性和特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果均不劣于對(duì)照樣品時(shí)，考慮此產(chǎn)品可作為炎性腸病全營(yíng)養(yǎng)配方食品。
(一)安全性判定
滿足以下所有條件可判定安全：胃腸道反應(yīng)、感染性并發(fā)癥、導(dǎo)管相關(guān)并發(fā)癥及與產(chǎn)品相關(guān)/可能相關(guān)的不良事件或嚴(yán)重不良事件不高于對(duì)照組。
(二)營(yíng)養(yǎng)充足性判定
試驗(yàn)組和對(duì)照組相比，當(dāng)試驗(yàn)前后BMI或體成分維持或改善、試驗(yàn)前后血清白蛋白、前白蛋白、和血紅蛋白水平提升程度均不劣于對(duì)照組時(shí)，判定營(yíng)養(yǎng)充足性不劣于對(duì)照組；當(dāng)以上指標(biāo)中至少有一項(xiàng)改善程度優(yōu)于對(duì)照組而其他指標(biāo)不劣于對(duì)照組時(shí)判定營(yíng)養(yǎng)充足性優(yōu)于對(duì)照組。
(三)特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果判定
特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果判定主要考慮以下指標(biāo)：（1）臨床緩解率；（2）臨床改善率；（3）內(nèi)鏡下黏膜愈合率；（4）內(nèi)鏡下黏膜改善率；（5）臨床復(fù)發(fā)率；（6）生活質(zhì)量改善；（7）依從性。判定原則如下：當(dāng)以上指標(biāo)均不劣于對(duì)照組時(shí)，判定臨床效果不劣于對(duì)照組；當(dāng)（1）（2）（3）（4）（5）至少有一項(xiàng)優(yōu)于對(duì)照組而其他指標(biāo)不劣于對(duì)照組時(shí)，判定臨床效果優(yōu)于對(duì)照組。
八、數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計(jì)分析
按照《特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（試行）》相關(guān)規(guī)定執(zhí)行。
九、相關(guān)術(shù)語(yǔ)
(一)相關(guān)克羅恩病
1.臨床緩解：CDAI評(píng)分小于150分且hs-CRP小于等于3mg/L；
2.臨床改善：CDAI評(píng)分下降大于等于70分（但仍高于150分）；
3.臨床復(fù)發(fā)：緩解期患者再次出現(xiàn)CDAI評(píng)分大于等于150分且hs-CRP大于3mg/L；
4.黏膜愈合：SES-CD=0分；
5.黏膜改善：SES-CD下降≥50%（包含黏膜愈合）。
(二)相關(guān)潰瘍性結(jié)腸炎
1.臨床緩解：臨床癥狀消失，結(jié)腸鏡復(fù)查見(jiàn)黏膜大致正?；驘o(wú)活動(dòng)性炎癥；
2.臨床有效：臨床癥狀基本消失，結(jié)腸鏡復(fù)查見(jiàn)黏膜輕度炎癥；
3.臨床復(fù)發(fā)：緩解期患者再次出現(xiàn)臨床癥狀；
4.黏膜愈合：潰瘍性結(jié)腸炎內(nèi)鏡下評(píng)分（UCEIS）≤1。
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附件2
特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則（糖尿病全營(yíng)養(yǎng)配方）
使用原則
本指導(dǎo)原則適用于10歲以上糖尿病患者特定全營(yíng)養(yǎng)配方食品臨床試驗(yàn)。
本指導(dǎo)原則主要包括臨床試驗(yàn)的試驗(yàn)?zāi)康摹⑹茉囌哌x擇、退出和終止標(biāo)準(zhǔn)、試驗(yàn)樣品要求、試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)、觀察指標(biāo)、結(jié)果判定、數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)與管理等，為糖尿病全營(yíng)養(yǎng)配方食品的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施、評(píng)價(jià)提供指導(dǎo)。
本指導(dǎo)原則是糖尿病全營(yíng)養(yǎng)配方食品臨床試驗(yàn)研究時(shí)需要考慮的一般性原則，供各方參考。除《特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品注冊(cè)管理辦法》《特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（試行）》等相關(guān)法規(guī)文件中所規(guī)定的，不要求申請(qǐng)人必須強(qiáng)制執(zhí)行。如果申請(qǐng)人根據(jù)所申請(qǐng)注冊(cè)糖尿病全營(yíng)養(yǎng)配方食品的產(chǎn)品配方、營(yíng)養(yǎng)特點(diǎn)、特殊醫(yī)學(xué)臨床效果和前期研究基礎(chǔ)，提出超出本指導(dǎo)原則的研究設(shè)計(jì)，并且能夠有充分的科學(xué)依據(jù)說(shuō)明其科學(xué)性和合理性，同樣可進(jìn)行臨床試驗(yàn)研究并獲得認(rèn)可。
一、試驗(yàn)?zāi)康?/strong>
糖尿病全營(yíng)養(yǎng)配方食品是為滿足糖尿病患者對(duì)營(yíng)養(yǎng)素或膳食的特殊需要，專門(mén)加工配制而成的食品。產(chǎn)品配方特點(diǎn)是在相應(yīng)年齡段全營(yíng)養(yǎng)配方食品基礎(chǔ)上，依據(jù)糖尿病的病理生理特點(diǎn)，對(duì)營(yíng)養(yǎng)素的特殊需要適當(dāng)調(diào)整，可以作為單一營(yíng)養(yǎng)來(lái)源滿足糖尿病患者的營(yíng)養(yǎng)需求。試驗(yàn)?zāi)康闹饕牵?br>
(一)安全性研究
主要識(shí)別產(chǎn)品使用過(guò)程中由產(chǎn)品本身及置營(yíng)養(yǎng)管等造成的不良反應(yīng)，以及產(chǎn)品和（或）相關(guān)的其他不良事件或嚴(yán)重不良事件。
(二)營(yíng)養(yǎng)充足性研究
驗(yàn)證產(chǎn)品是否能為糖尿病患者提供合理、有效的營(yíng)養(yǎng)素，維持良好的代謝狀況或生活質(zhì)量，維持人體所需各種營(yíng)養(yǎng)成分的平衡。臨床研究重點(diǎn)觀察糖尿病患者體重、血液學(xué)營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)或機(jī)體成分的改善。
(三)特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果研究
證實(shí)產(chǎn)品能滿足糖尿病患者對(duì)營(yíng)養(yǎng)素的特殊需求，有利于血糖控制，和（或）改善胰島素抵抗等代謝紊亂等。
二、受試者選擇
(一)入選標(biāo)準(zhǔn)
糖尿病全營(yíng)養(yǎng)配方食品對(duì)不同類型、不同代謝狀況糖尿病患者的作用可能不同。應(yīng)根據(jù)臨床研究目選擇合適的受試人群。為更好明確試驗(yàn)用樣品的營(yíng)養(yǎng)作用和特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果，在同一臨床研究中應(yīng)盡可能納入相同類型的患者。建議受試者的入選標(biāo)準(zhǔn)為：
（1）年齡10歲以上，男女及民族不限；（2）符合現(xiàn)行世界衛(wèi)生組織WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)，具有醫(yī)學(xué)營(yíng)養(yǎng)需求的糖尿病患者；（3）可耐受腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)者；（4）簽署知情同意書(shū)。
(二)排除標(biāo)準(zhǔn)
符合下列任何情形，均排除進(jìn)入試驗(yàn)。（1）不能耐受腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的患者；（2）有嚴(yán)重影響試驗(yàn)用樣品消化吸收疾病的患者；（3）有嚴(yán)重心、肝、腎功能障礙、神智障礙、惡液質(zhì)等疾病的患者；（4）正在使用其它可能影響試驗(yàn)效果的營(yíng)養(yǎng)制劑的患者；（5）研究者認(rèn)為其它不適于參加本研究的患者；（6）未簽署知情同意書(shū)。
三、退出和中止標(biāo)準(zhǔn)
(一)退出標(biāo)準(zhǔn)
（1）出現(xiàn)試驗(yàn)前事件或不良事件（AE）的患者；（2）嚴(yán)重違背研究方案的患者；（3）失訪的患者；（4）撤回知情同意書(shū)的患者；（5）研究終止；（6）研究者認(rèn)為受試者未能從研究中獲益，以及繼續(xù)參加研究將導(dǎo)致受試者面臨不可接受的風(fēng)險(xiǎn)；（7）其他需要退出的情形。
(二)中止標(biāo)準(zhǔn)
（1）試驗(yàn)過(guò)程中出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件；（2）試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)方案有重大失誤，難以評(píng)價(jià)研究效應(yīng)；（3）試驗(yàn)方案在實(shí)施中發(fā)生重大偏差，再繼續(xù)下去，難以評(píng)價(jià)研究效果；（4）試驗(yàn)中研究者發(fā)現(xiàn)效果太差，甚至無(wú)效，不具有臨床價(jià)值；（5）申辦者要求中止（如經(jīng)費(fèi)原因、管理原因等）；（6）其他需要中止的情形。
四、試驗(yàn)樣品要求
(一)試驗(yàn)用樣品：擬申請(qǐng)注冊(cè)的糖尿病全營(yíng)養(yǎng)配方食品。
(二)對(duì)照樣品：已獲批準(zhǔn)注冊(cè)的糖尿病全營(yíng)養(yǎng)配方食品，或已獲批準(zhǔn)注冊(cè)的全營(yíng)養(yǎng)配方食品或相應(yīng)類別腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)制劑。
五、試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)
(一)試驗(yàn)方法
應(yīng)當(dāng)采用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，并采用盲法進(jìn)行試驗(yàn)。如采用其他試驗(yàn)設(shè)計(jì)，需提供無(wú)法實(shí)施隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的原因、試驗(yàn)的科學(xué)程度和研究控制條件等依據(jù)。依據(jù)對(duì)照樣品的選擇，采用優(yōu)效或非劣性檢驗(yàn)。
(二)試驗(yàn)分組
按照隨機(jī)分組原則分配入試驗(yàn)組與對(duì)照組。試驗(yàn)組和對(duì)照組有效例數(shù)原則上不少于100例，且脫失率不高于20%。具體病例數(shù)應(yīng)根據(jù)臨床研究的主要研究終點(diǎn)選擇合適的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行估算。
(三)試驗(yàn)周期
以改善血糖指標(biāo)作為首要終點(diǎn)時(shí)，可全量應(yīng)用試驗(yàn)樣品，試驗(yàn)周期不少于7天；以改善血糖指標(biāo)或改善胰島素抵抗等代謝紊亂指標(biāo)為首要終點(diǎn)時(shí)，可部分量應(yīng)用試驗(yàn)樣品，試驗(yàn)周期不少于4周。
(四)給食量和給食途徑
1.改善血糖指標(biāo)：成人總能量25~30kcal/kg.d，如果肥胖或消瘦者應(yīng)適當(dāng)調(diào)整能量系數(shù)；兒童和青少年糖尿病或妊娠期糖尿病患者也應(yīng)在醫(yī)生或臨床營(yíng)養(yǎng)（醫(yī)）師指導(dǎo)下確定推薦攝入量。采用口服或管飼。管飼可采用重力滴注或腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)輸注泵泵入。每日總能量100%由試驗(yàn)樣品提供。
2.改善血糖指標(biāo)或改善胰島素抵抗等代謝紊亂：成人總能量25~30kcal/kg.d，如果肥胖或消瘦者應(yīng)適當(dāng)調(diào)整能量系數(shù)；兒童和青少年糖尿病或妊娠期糖尿病患者也應(yīng)在醫(yī)生或臨床營(yíng)養(yǎng)（醫(yī)）師指導(dǎo)下確定推薦攝入量。采用口服或管飼。每日可有部分能量由試驗(yàn)樣品提供，成人攝入能量應(yīng)在8~10kcal/kg.d或以上；剩余能量應(yīng)在醫(yī)生或臨床營(yíng)養(yǎng)師指導(dǎo)下，依據(jù)國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委發(fā)布的《成人糖尿病患者膳食指導(dǎo)》推薦原則，設(shè)定營(yíng)養(yǎng)素?cái)z入標(biāo)準(zhǔn)。在試驗(yàn)過(guò)程中要求記錄膳食攝入量，保持可比性。
研究期間，試驗(yàn)組和對(duì)照組用藥應(yīng)具有可比性。
六、觀察指標(biāo)
(一)安全性指標(biāo)
（1）胃腸道發(fā)生腹脹、腹瀉、惡心、腹痛、嘔吐等癥狀的次數(shù)。（2）發(fā)生感染性并發(fā)癥（吸入性肺炎、腹膜炎、鼻竇炎等）以及導(dǎo)管相關(guān)并發(fā)癥（鼻咽部黏膜損傷、喂養(yǎng)管堵塞等）的次數(shù)。（3）發(fā)生其他與產(chǎn)品相關(guān)/可能相關(guān)的不良事件或嚴(yán)重不良事件的次數(shù)。（4）監(jiān)測(cè)基本生命體征、血常規(guī)、尿常規(guī)、肝、腎、血脂等生化指標(biāo)。
(二)營(yíng)養(yǎng)充足性指標(biāo)
試驗(yàn)前后體重、體質(zhì)指數(shù)、體成分、血清內(nèi)臟蛋白、血紅蛋白等指標(biāo)，以及其他國(guó)際公認(rèn)的營(yíng)養(yǎng)學(xué)評(píng)價(jià)指標(biāo)。
(三)特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果指標(biāo)
1.血糖相關(guān)指標(biāo)：包括但不限于以下任何一項(xiàng)，（1）使用試驗(yàn)樣品后2或3小時(shí)內(nèi)血糖曲線下面積；（2）使用試驗(yàn)樣品過(guò)程中，任選2～4小時(shí)血糖曲線下面積；（3）血糖波動(dòng)；（4）峰值血糖值；（5）空腹血糖或餐后血糖；（6）糖化白蛋白；（7）血1,5-脫水山梨醇（1,5-AG）；（8）糖化血紅蛋白（HbA1c）；（9）低血糖事件發(fā)生。
檢測(cè)方法：多點(diǎn)多次血糖監(jiān)測(cè)或24h動(dòng)態(tài)血糖檢測(cè)或等量碳水化合物攝入后負(fù)荷實(shí)驗(yàn)；血清學(xué)檢測(cè)。
2.血糖相關(guān)指標(biāo)或胰島素抵抗等代謝相關(guān)指標(biāo)：包括但不限于以下任何一項(xiàng)，（1）糖化白蛋白；（2）血1,5-脫水山梨醇（1,5-AG）；（3）糖化血紅蛋白（HbA1c）；（4）低血糖事件發(fā)生；（5）體重控制、體成分（體脂比）、小腿圍、腰圍、腰臀比；（6）胰島素抵抗相關(guān)指標(biāo)，包含HOMA指數(shù)、血脂等。
檢測(cè)方法：血清學(xué)檢測(cè)或人體測(cè)量。
另外，患者生活質(zhì)量和依從性的評(píng)價(jià)可以采用其他國(guó)際公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)。
七、結(jié)果判定
如與全營(yíng)養(yǎng)配方食品對(duì)照，當(dāng)試驗(yàn)用產(chǎn)品滿足安全性、營(yíng)養(yǎng)充足性和特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果均不劣于全營(yíng)養(yǎng)配方食品，且營(yíng)養(yǎng)充足性或特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果至少有一項(xiàng)指標(biāo)優(yōu)于全營(yíng)養(yǎng)配方食品時(shí)，考慮此產(chǎn)品可作為糖尿病全營(yíng)養(yǎng)配方食品。
如與已經(jīng)批準(zhǔn)注冊(cè)的糖尿病全營(yíng)養(yǎng)配方食品或腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)制劑對(duì)照，當(dāng)試驗(yàn)用樣品滿足安全性、營(yíng)養(yǎng)充足性和特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果均不劣于對(duì)照樣品時(shí)，考慮此產(chǎn)品可作為糖尿病全營(yíng)養(yǎng)配方食品。
(一)安全性判定
滿足以下所有條件可判定安全：胃腸道反應(yīng)、感染性并發(fā)癥、導(dǎo)管相關(guān)并發(fā)癥、與產(chǎn)品相關(guān)/可能相關(guān)的不良事件或嚴(yán)重不良事件以及監(jiān)測(cè)生命體征等不劣于對(duì)照組。
(二)營(yíng)養(yǎng)充足性判定
試驗(yàn)組和對(duì)照組相比，當(dāng)體重或體成分維持或改善，試驗(yàn)前后內(nèi)臟蛋白和血紅蛋白水平提升程度均不劣于對(duì)照組時(shí)，判定營(yíng)養(yǎng)充足性不劣于對(duì)照組；當(dāng)以上指標(biāo)中至少有一項(xiàng)改善程度優(yōu)于對(duì)照組而其他指標(biāo)不劣于對(duì)照組時(shí)判定營(yíng)養(yǎng)充足性優(yōu)于對(duì)照組。
(三)特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果判定
特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果判定主要考慮以下指標(biāo)：（1）血糖相關(guān)指標(biāo)；（2）代謝相關(guān)指標(biāo)；（3）生活質(zhì)量；（4）依從性。
判定原則如下：當(dāng)上述（1）（2）（3）（4）四個(gè)指標(biāo)均不劣于對(duì)照組，則判定臨床效果不劣于對(duì)照組；當(dāng)（1）（2）至少有一項(xiàng)優(yōu)于對(duì)照組而其他指標(biāo)不劣于對(duì)照組時(shí)，判定臨床效果優(yōu)于對(duì)照組。
八、數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計(jì)分析
參照《特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（試行）》有關(guān)內(nèi)容執(zhí)行。
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